Snelle FLT3 mutatieanalyse (ITD en TKD) LG-414

Mutaties in FLT3 (fms-related tyrosine kinase 3) komen vaak voor bij AML (20-30% van patienten met CN-AML). Er zijn twee types mutaties in FLT3. De meest voorkomende zijn interne tandem duplicaties (ITD) van verschillende lengtes die resulteren in ligand-onafhankelijke activatie van de FLT3 receptor. Als alternatief kunnen ook puntmutaties in het kinasedomein van FLT3 voorkomen (TKD), wat resulteert in tyrosine kinase activatie van FLT3 in 5-10% van de patiënten. De FLT3-ITD mutatie is gecorreleerd met een slechte prognose in AML. 
Voor FLT3 puntmutaties is de prognose minder duidelijk, maar recent werd aangetoond dat FLT3-TKD (tyrosine kinase domein) puntmutaties in combinatie met MLL-PTD (partiele tandem duplicatie) gecorreleerd zijn met een zeer slechte prognose.
Beide soorten mutaties zijn een doelwit van bepaalde FLT3-inhibitoren (zoals midostaurin). Voor patienten die in aanmerking komen voor de behandeling met een FLT3-inhibitor in de eerste lijn, is de TAT van de NGS analyse te lang. Daarom wordt voor deze patienten de mutatiestatus bepaald met deze `Snelle FLT3 mutatieanalyse (ITD en TKD)`.

Beide soorten mutaties worden geanalyseerd met een in-house methode op basis van fragmentanalyse. Voor FLT3-ITD worden duplicaties in de juxtamembranaire regio (exon 14-15) opgespoord. Voor FLT3-TKD worden enkel varianten in Asp815 (D816) en Ile816 (I816) geanalyseerd met deze techniek, zodat de mutatie bij >95% van de patienten met een FLT3-TKD zal gedetecteerd worden. Andere varianten zullen wel met de NGS gedetecteerd worden.

De gevoeligheid van de assay bedraagt 5%, wat overeenkomt met de klinische cut-off waaraan voldaan moet worden om een behandeling met FLT3-inhibitoren op te starten (Stone et al., 2017).

Belangrijke publicaties:
- Stone et al., Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454-464